什么是粘多糖病？

　　粘多糖(mucopolysaccharide)又称糖胺聚糖(glycisaminoglycan,gag),是一类蛋白多糖。这类疾病的根本原因是身体储存过多的粘多糖使体内粘多糖含量过高。临床症状主要有骨骼畸形、面容丑陋，体格发育障碍，智能低下，角膜混浊等。患儿缺陷酶的活性仅及正常人的1%~10%。

　　黏多糖病的临床表现：多见于婴幼儿，患者在出生时多无异常，多于1岁后开始出现各种症状。各型mps的病程都是进行性的，病变常累及多器官，有相似的临床表现，大都在1周岁左右发病。但各型的病情轻重不一，且有各自的临床特征。Ⅰh型在临床上最为多见，症状典型，预后甚差，常在10岁以前死亡。

　　1.体格发育障碍患儿大多在周岁以后呈现生长落后，身材矮小并具有特殊面容：头大呈舟状，面部丑陋，前额和双颧突出，毛发多而发际低，眼裂小、眼距宽，鼻梁低平、鼻翼肥大、鼻孔大，下颌小、唇厚外翻、舌大外突等。上述症状以Ⅰh型出现最早，最为严重，也最典型。Ⅵ、Ⅶ型与Ⅰh型类似，Ⅱ、Ⅲ型较轻，Ⅳ型面部大致如正常人。关节进行性畸变，脊柱后凸或侧凸，常见鸡胸、驼背、膝外翻或内翻以及手足屈曲、外翻畸形、爪形手等改变。Ⅰs型骨骼病变极轻，通常不影响身高。Ⅳ型骨骼病变最严重，患儿椎骨发育不良而呈扁平，表现为身短、鸡胸、肋下缘外突和脊柱极度后侧凸，膝外翻严重，因第2颈椎齿状突发育欠佳和关节韧带松弛而常发生寰椎半脱位。

　　2.智能障碍精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，表现为反应迟钝、语言落后、表情呆板等，常进行性加重，以Ⅰh型最常见，Ⅲ型最为严重，但Ⅰs、Ⅳ和Ⅵ型患儿大都智能正常。

　　3.眼部病变大部分患儿在周岁左右即出现角膜混浊，Ⅱ、Ⅳ型的发生时间稍晚且较轻。因角膜基质中的黏多糖以ks和ds为主，而Ⅲ型酶缺陷仅导致hs降解障碍，故无角膜病变。Ⅰs、Ⅱ和Ⅲ型可能有视网膜色素改变，Ⅰs型最严重，可并发青光眼，甚至失明。

　　4.内脏损害肝脾大由于黏多糖在各器官的贮积，可出现腹部膨隆、肝脾大，而肝功能正常。心血管损害：绝大多数有动脉硬化，黏多糖在心脏瓣膜与冠状动脉内沉着几乎各型均有。主要是瓣膜与冠状动脉病变，其中主动脉瓣最常受损(关闭不全和狭窄),其他瓣膜也可受损。常有心脏瓣膜杂音和心绞痛发作，患者若未经有效的治疗，常于10岁前因呼吸道感染或心力衰竭而死亡。分型：根据临床表现、酶缺陷以及贮积的粘多糖的类型的不同，粘多糖贮积症可分为mpsⅠ~Ⅷ8型，由于Ⅴ型后来发现即为Ⅰs型，所以实为7型。但近年来又发现了一种新的类型即Ⅸ型，所以到目前为止，已确定的mps类型总共有mpsⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ8型。倘若包括亚型在内，则可分成18种，即：mpsⅠh、mpsⅠs、mpsⅠh/s,mpsⅡ重型、mpsⅡ轻型，mpsⅢa、mpsⅢb、mpsⅢc、mpsⅢd,mpsⅣa、mpsⅣb、mpsⅣc,mpsⅥ重型、mpsⅥ中间型、mpsⅥ轻型，mpsⅦ,mpsⅦ,mpsⅨ.这18种类型总共涉及到12种酶的活性异常，它们分别是：艾杜糖醛酸酶(mpsⅠh、mpsⅠs、mpsⅠh/s).艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(mpsⅡ重型、mpsⅡ轻型).硫酸乙酰肝素硫酸酯酶(mpsⅢa),n-乙酰-α-氨基葡糖苷酶(mpsⅢb),n-乙酰辅酶a:α-氨基葡糖n-乙酰转移酶(mpsⅢc),n-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯酶(mpsⅢd),n-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(mpsⅣa、mpsⅣc),β半乳糖苷酶(mpsⅣb).芳香基硫酸酯酶b(mpsⅥ重型、mpsⅥ中间型、mpsⅥ轻型),β葡糖醛酸酶(mpsⅦ),氨基葡糖-6-硫酸酯酶(mpsⅧ)和透明质酸酶(mpsⅨ).除mpsⅡ型为x伴性隐性遗传(xr)外，其余各型均为常染色体隐性遗传(ar).

　　黏多糖病的诊断

　　1.常规诊断由于患者临床特征涉及到骨骼畸形、身体发育迟缓、面容丑陋、视力、听力、智力下降、肝脾肿大等症状，因此应进行x片的拍照、身体发育检查、视力、听力、智力检查、肝脾检查以及体征的观察记录等常规诊断。

　　2.实验室检查(1)尿检(即尿中粘多糖测定);mps是由于粘多糖大量贮积而引起的，而过多的粘多糖除贮积于骨、软骨、韧带、皮肤、角膜等组织、器官外，还会通过尿排出。而不同类型mps所含的粘多糖种类有相同也有不同，如Ⅱ、Ⅱ、Ⅶ型含ds和hs,Ⅲ型含hs,Ⅳ型含ks.Ⅵ型含ds和ks,Ⅷ型含hs和ks.Ⅸ型含ha,故可通过尿检对mps类型作出初步诊断或定性诊断，具体方法可用甲苯胺蓝滤纸法、醋酸纤维纸电泳法等。此外还可进行白细胞中粘多糖颗粒的检查，具体做法是取外周血或骨髓涂片，以甲苯胺蓝或以瑞忒一吉姆萨染色，用光学显微镜检查，如发现中性粒细胞及淋巴细胞的胞质中有深紫色颗粒，大小形态不一，成丛聚集，表明有粘多糖的存在。值得一提的是，阴性结果并不能排除本病。

　　(2)酶检(即idua酶活性测定):由于不同类型mps所涉及的酶不同(如上所述),因此可通过测定各种酶的活性高低来进行准确的定量诊断。如idua活性很低，则可诊断为mpsⅠ型，而若galns活性明显低于正常水平，则可确诊为mpsⅣ型。方法是取皮肤组织作成纤维细胞培养，证实有关酶的缺乏即可确诊。也可作肝穿刺活检电镜检查确诊。

　　(3)基因诊断(即idua基因突变检测):由于引起酶活性降低的基因突变类型差别很大，种类繁多，如既有缺失突变和插入突变，也有移码突变和错义突变；突变即可发生在外显子上，也可发生在内含子上；即可引起酶切位点的改变，也可不改变酶切位点；这些突变所引起的表型效应即有轻型，也有中间型，更有重型。因此可通过分子生物学的各种检测手段对可疑基因进行检测。应用到临床上，则可先对突变热点或人群中常见的突变类型进行筛检，从而提高检测效率和降低检测成本。就mpsⅠ型来说，常用的基因诊断技术和方法有：rflp分析、aso杂交、rt-pcr分析、northern印迹杂交和pcr-sscp并dna测序。

　　1)rflp分析：idua基因中有多种点突变可引起酶切位点的改变，如w402x、r89q、t64x、l218p、t366p、g409a等，均可增加或消除一个限制性内切酶位点。w402x在外显子Ⅸ引入一个maeⅠ酶切位点，r89q则消除了一个外显子Ⅱ的hapⅡ酶切位点。maeⅠ酶切位点的引入使得对该突变的筛查更为可行。由于对mpsⅠ的基因诊断在亚洲人群中开展得不多，所以用限制性内切酶hapⅡ对亚洲地区mpsⅠ患者进行筛查很值得一试。

　　2)aso杂交：用来自患者基因组dna的pcr扩增片段进行aso分析，通过辨别是否完全配对或是否存在单碱基错配的杂交结果来确定id-ua基因是否发生突变。目前，可以用aso杂交来进行诊断的idua基因突变包括w402x、a75t、678-7g→a、1060+2t→c、p533r、deig1702等。

　　3)rt-pcr分析：采用rt-pcr方法分析含有r89q等位基因患者的idua基因表达情况，证实r89q为一种轻型表现型的等位基因。该基因的纯合子病情较轻，而其杂合子的病情则介于中间。该突变主要影响idua降解硫酸皮肤素的功能，而对其降解硫酸乙酰肝素功能的影响甚微。

　　4)northern印迹杂交：利用northern印迹杂交法确定idua基因外最子Ⅷ的t366p突变时发现，与正常对照组相比，该突变纯合子患者的mrna量较正常高两倍，然而由患者mrna反转录得到的cdna只表达出正常idua活性的1%.5)pcr-sscp并dna测序：这是目前广泛应用的一种检测未知基因突变类型的方法。采用此法，已检出a75t、474-2a→g、q70x和w402x等10多种突变。

　　3.诊断医生根据症状可以作出初步诊断。粘多糖病可以通过羊水或绒毛膜取样，进行分离和筛查异常酶活性，在患儿出生前作出诊断。出生后，采集尿样品亦可筛查。但是，尿检查结果常常不准确，因此，必须进行血液和其他检查才能确定诊断。X线片上显示的骨骼畸形对诊断有帮助。鉴别诊断本征须与黏多脂病、软骨发育不全、肾性佝偻病、克汀病、脑发育不全及其他伴有心血管畸形的遗传性综合征等鉴别。

　　黏多糖病的治疗概要：黏多糖病应进行人工流产终止妊娠。使用青霉胺口服，20mg/(kg·d),初步观察有一定效果。酶替代治疗。骨髓移植。造血干细胞移植、脐血移植。对mps的治疗已经从药物治疗或其他辅助治疗逐步深入到基因治疗。抗生素的联合应用。黏多糖病的详细治疗：黏多糖病的预防：对阳性家族史者，母亲在妊娠16~20周时，测定羊水中粘多糖含量，作出产前诊断，或作羊水细胞培养，测定酶活性。目前，还可应用上述各种基因检测手段于孕期6~10周取绒毛或16~20周抽羊水进行产前基因诊断，对确诊者或检测结果为突变阳性者，应进行人工流产终止妊娠。黏多糖病的治疗：

　　1.常规治疗目前尚无确切、有效治疗方法，近来有人使用青霉胺口服，20mg/(kg·d),初步观察有一定效果，但用药过程中易出现皮疹，尚待进一步观察。

　　2.酶替代治疗近几年来，酶替代治疗在黏多糖Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ型中已经取得成功。通过酶替代治疗患儿尿中黏多糖明显减少，肝脾明显缩小，生长发育速度加快，关节活动能力提高。

　　3.骨髓移植骨髓移植一直是治疗的主要手段，但一半以上的患者通常都难以找到完全匹配的骨髓，捐献的骨髓也并非总能在患者体内顺利生长。骨髓移植可改善部分临床症状。黏多糖Ⅰh型经骨髓移植后，智力改善，末梢组织的黏多糖消失，角膜清亮，肝脾缩小，上肢关节的活动性好转，但不能改变hurler综合征骨骼异常的自然病程，对于已经形成的骨骼畸形无改善。

　　4.造血干细胞移植、脐血移植早期造血干细胞移植、脐血移植可使hurler综合征患者病情停止恶化，延长寿命。库尔茨伯格等人在1995年至2002年期间利用脐带血对20名hurler综合征患者进行治疗，结果其中有17人存活了下来，存活时间最长的已有7年，存活率达到85%.与之相比，接受骨髓移植的患者的存活率一般为63%~72%.5.基因治疗随着医学科学技术的飞速发展，对mps的治疗已经从药物治疗或其他辅助治疗逐步深入到基因治疗，这些崭新的基因疗法既有广义的骨髓移植、细胞和组织移植、酶替代疗法，也有真正意义上的基因治疗。目前，这些疗法主要还停留在实验阶段，但已取得了许多可喜的成果。

　　6.抗生素的联合应用如果病原菌和药敏明确，一般的感染用一种窄谱抗生素即可，可减少二重感染和滥用药导致的耐药菌株增加。但有下列情况时可考虑联合应用抗生素：

　　①病原菌未明的感染；

　　②严重感染或病人的免疫力低下；

　　③混合性细菌感染；

　　④长期单一用药容易产生耐药的细菌，如结核杆菌。